第一节 镇静催眠药
学习目标
1. 掌握 苯二氮䓬类、吗啡、哌替啶的作用、临床应用及不良反应；氯丙嗪的作用、临床应用及主要不良反应；解热镇痛抗炎药的共同作用与阿司匹林、对乙酰氨基酚的药理作用、临床应用及主要不良反应。
2. 熟悉 佐匹克隆、唑吡坦的作用及应用；卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、乙琥胺的作用、应用及主要不良反应；各类型癫痫发作的药物选择；抗帕金森病药左旋多巴和苯海索的作用特点、应用及不良反应；氯丙嗪的作用机理；抗抑郁药的的分类、作用和临床应用；镇痛药的应用原则；可待因、曲马多、罗通定的作用特点；布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布的作用与应用；抗痛风药的分类、作用特点与应用。
3. 了解 巴比妥类、水合氯醛等的作用特点；癫痫类型和其他药物特点；硫酸镁的作用、应用；抗帕金森病药物的分类及药物选择；奋乃静、氯普噻吨、氟哌啶醇以及碳酸锂等药的作用特点；常用中枢兴奋药咖啡因、尼可刹米、山梗菜碱的作用及应用；改善脑功能药吡拉西坦、多奈哌齐、石杉碱甲、银杏叶提取物的作用及应用；芬太尼、美沙酮、喷他佐辛、二氢埃托啡、布桂嗪、纳洛酮、纳曲酮的作用特点。
第一节 镇静催眠药
镇静催眠药是一类对中枢神经系统有抑制作用的药物。在小剂量时呈现镇静作用，较大剂量时呈现催眠作用。随着剂量的递增，还可产生抗惊厥等作用。本类药物包括苯二氮䓬类、巴比妥类及其他类药物。
一、苯二氮䓬类
本类药物目前临床常用的有20多种，具有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围较大，故临床应用广泛，是最主要的镇静催眠药，见表2‑1。
| 分类 | 药名 | 主要特点及应用 |
|---|---|---|
| 长效类 | 地西泮 (Diazepam) | 抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫、麻醉前给药 |
| 氟西泮 (Flurazepam) | 催眠作用强而持久，缩短 REMS 作用弱，不易产生耐受 | |
| 中效类 | 奥沙西泮 (Oxazepam) | 抗焦虑、抗惊厥作用较强，用于焦虑症、失眠和癫痫 |
| 劳拉西泮 (Lorazepam) | 作用为地西泮的 5～10 倍，用于焦虑症、失眠 | |
| 阿普唑仑 (Alprazolam) | 抗焦虑作用比地西泮强 10 倍，且有抗抑郁作用。用于失眠和癫痫 | |
| 艾司唑仑 (Estazolam) | 同地西泮，抗焦虑、镇静催眠作用强，宿醉反应少，用于麻醉前给药 | |
| 氯氮䓬 (Chlordiazepoxide) | 同地西泮但较弱，用于焦虑症、失眠和癫痫 | |
| 氯硝西泮 (Clonazepam) | 抗惊厥、抗癫痫较佳 | |
| 硝西泮 (Nitrazepam) | 催眠、抗癫痫较佳 | |
| 短效类 | 三唑仑 (Triazolam) | 催眠作用强而短，宿醉反应少，依赖性较强 |
| 咪达唑仑 (Midazolam) | 同地西泮，作用强而短，安全范围大，无戒断症状 |
表2-1 常用苯二氮䓬类药物作用特点比较
地西泮 (Diazepam)
【体内过程】 地西泮口服吸收良好，0.52小时血药浓度达峰值，410天血药浓度达稳态，t½为20~70小时，血浆蛋白结合率高达99%。肌内注射吸收慢而不规则，故较少肌内注射；静注后中枢抑制作用出现快，维持时间短。可透过胎盘，也可从乳汁分泌。在肝内转化，代谢产物去甲地西泮和去甲羟地西泮等仍具有药理活性，故作用持久，易发生蓄积，代谢产物经肾排泄。
【药理作用及临床应用】
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抗焦虑 小于镇静剂量的地西泮具有良好的抗焦虑作用，可显著改善患者的紧张烦躁、焦虑不安、恐惧、失眠等焦虑症状。临床上是治疗各种原因引起的焦虑症的首选药，对持续性焦虑症宜选用长效类苯二氮䓬类药物，对间断性焦虑症则宜选用中、短效类苯二氮䓬类药物。
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镇静催眠 随着剂量增大，可引起镇静催眠作用。 (1) 镇静作用 镇静作用快而确实，在快速镇静同时还可引起短暂性的记忆缺失。临床用于麻醉前给药，心脏电击复律或内窥镜检查前给药。 (2) 催眠作用 可缩短睡眠诱导时间，减少夜间觉醒次数，延长睡眠时间。其特点是：①对快动眼睡眠时相(REMS)影响较小，能产生近似生理性睡眠，醒后无明显嗜睡等后遗效应，连续应用停药后反跳现象轻；②治疗指数高，对呼吸及循环抑制轻，且加大剂量不引起全身麻醉；③对肝药酶无诱导作用，联合用药相互干扰轻。主要用于各型失眠的治疗，尤其对焦虑性失眠疗效更好，还可用于夜间惊恐和夜游症等。
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抗惊厥和抗癫痫 本药抗惊厥作用强，临床可用于破伤风、子痫、小儿高热惊厥以及药物中毒引起惊厥的辅助治疗。静脉注射地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药，也可用于癫痫大发作和小发作。对其他类型的癫痫发作则以硝西泮和氯硝西泮的疗效较好。
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中枢性肌肉松弛作用 地西泮有较强的中枢性肌肉松弛作用，但不影响骨骼肌的正常活动。可用于治疗脑血管意外或脊髓损伤等引起的中枢性肌强直，也可缓解内镜检查、关节及腰肌劳损等局部病变引起的肌肉痉挛。苯二氮䓬类药物可作用于中枢神经系统内的苯二氮䓬受体，促进中枢抑制性递质GABA与GABA受体复合物结合，使Cl⁻通道开放的频率增加，使更多的Cl⁻进入神经细胞内而产生超极化，从而增强GABA的抑制作用，见图2‑1。
图2-1 苯二氮革类药物作用机制示意图
【不良反应及注意事项】 1. 中枢神经系统反应 治疗量时可致嗜睡、乏力、头昏、记忆力减退等，大剂量时偶见共济失调、震颤、视力模糊、言语不清等，故驾驶员、高空作业和机器操作者慎用。 2. 耐受性和依赖性 长期使用可产生耐受性和依赖性，突然停药可出现戒断症状，表现为失眠、焦虑、激动、震颤、甚至惊厥等。 3. 呼吸及循环抑制 静脉注射速度过快时对心血管和呼吸产生抑制作用，过量中毒时可致昏迷和呼吸抑制。过量中毒除采取洗胃导泻、对症治疗外，还可用特效拮抗药氟马西尼解救。 4. 致畸作用 可通过胎盘屏障和乳汁分泌，有致畸性，孕妇、哺乳期妇女禁用。老年患者、肝功能不全、肾功能不全、呼吸功能不全、青光眼、重症肌无力患者慎用。
二、巴比妥类
巴比妥类药物为巴比妥酸的衍生物，主要药物有长效的苯巴比妥(Phenobarbital)、中效的异戊巴比妥(Amobarbital)、短效的司可巴比妥(Secobarbital)和超短效的硫喷妥钠(Thiopental Sodium)等，见表2‑2。
| 类别 | 药物 | 显效时间 (h) | 作用持续时间 (h) | 主要临床应用 |
|---|---|---|---|---|
| 长效类 | 苯巴比妥 | 0.5～1 | 6～8 | 抗惊厥、抗癫痫、镇静 |
| 中效类 | 异戊巴比妥 | 0.25～0.5 | 3～6 | 抗惊厥、镇静、催眠 |
| 短效类 | 司可巴比妥 | 0.25 | 2～3 | 抗惊厥、镇静、催眠 |
| 超短效类 | 硫喷妥钠 | 静注，立即 | 0.25 | 静脉麻醉 |
表2-2 常用巴比妥类药物的作用特点与临床应用
【药理作用及临床应用】 巴比妥类主要抑制中枢神经系统，随着剂量的增加，依次出现镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫和麻醉作用，过量则麻痹延髓呼吸中枢和血管运动中枢，甚至死亡。 1. 镇静催眠 (1) 镇静作用 小剂量时产生镇静作用，长效和中效类可用于麻醉前给药，以消除患者手术前的紧张情绪，也可加强解热镇痛药的作用。 (2) 催眠作用 中剂量可缩短睡眠诱导时间，延长睡眠时间。其特点是：①显著缩短快动眼睡眠时相(REMS)，久用后停药REMS时相可出现反跳性延长并伴有多梦，造成停药困难而产生依赖性；②安全性远不及苯二氮䓬类，中毒剂量可使呼吸衰竭而致死；③有肝药酶诱导作用，易产生耐受性。因此对失眠的治疗已被苯二氮䓬类取代。 2. 抗惊厥和抗癫痫 大于催眠剂量的巴比妥类抗惊厥作用很强大，临床可用于破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒引起惊厥的治疗。苯巴比妥可用于治疗癫痫大发作和癫痫持续状态。 3. 麻醉作用 硫喷妥钠可产生麻醉作用，临床用于静脉麻醉或诱导麻醉，适用于小手术或内窥镜检查等。
【不良反应及注意事项】 1. 后遗效应 服药后次晨可出现头晕、困倦、嗜睡、精神不振及定向障碍等反应。服药期间不可从事驾车、操作机器或高空作业等。 2. 耐受性和依赖性 短期内反复用药可产生耐受性；长期用药可使患者对该类药物产生精神依赖性和躯体依赖性，突然停药可出现戒断症状。因此，本类药物是按精神药品进行管理，应避免长期使用或滥用。 3. 过敏反应 少数患者服用本类药后可引起荨麻疹、血管神经性水肿等过敏反应，偶见过敏性皮炎和剥脱性皮炎等严重反应。 4. 急性中毒 大剂量或静脉注射速度过快，可引起急性中毒，表现为昏迷、血压下降、呼吸抑制等，呼吸衰竭是致死的主要原因。急性中毒处理主要是排除毒物、支持和对症治疗。 (1) 排除毒物 ①口服本药未超过3小时者，可用0.9%氯化钠注射液或1:2000高锰酸钾溶液洗胃；②用10~15g硫酸钠(禁用硫酸镁)导泻；③静脉滴注碳酸氢钠或乳酸钠碱化血液和尿液，促进药物排泄；④使用利尿药或甘露醇加速药物排泄。 (2) 支持和对症治疗 保持呼吸道通畅，给氧或进行人工呼吸，必要时行气管切开或气管插管，给予呼吸兴奋药或升压药，以维持呼吸和循环功能。
三、其他类
水合氯醛 (Chloral Hydrate) 本药催眠作用强而可靠，不缩短REMS睡眠时相，醒后无后遗效应，大剂量有抗惊厥作用。临床用于催眠，尤其适用于顽固性失眠或对其他催眠药无效的失眠；也可用于子痫、破伤风、小儿高热及中枢兴奋药中毒所致的惊厥。 本药对胃刺激性强，可引起恶心、呕吐及上腹不适等，一般以10%溶液稀释后口服或作灌肠使用。久用产生耐受性和依赖性。消化性溃疡患者及严重心、肝、肾功能不全者慎用或禁用。
扎来普隆 (Zaleplon) 扎来普隆属于新一代非苯二氮䓬类镇静催眠药，具有镇静催眠、肌肉松弛、抗焦虑、抗惊厥作用，能缩短入睡时间，适用于入睡困难失眠的短期治疗。
佐匹克隆 (Zopiclone) 佐匹克隆是新一代非苯二氮䓬类镇静催眠药。主要特点：入睡快、睡眠时间长，能减少做梦，提高睡眠质量，无明显的耐受性和依赖性。适用于入睡困难的失眠者。
唑吡坦 (Zolpidem) 唑吡坦属于新一代非苯二氮䓬类镇静催眠药，催眠特点与佐匹克隆相似，但镇静催眠作用更强，而抗惊厥、抗焦虑和肌肉松弛作用较弱。本药起效快，维持时间短，不易产生依赖性。对认知、记忆的影响均较苯二氮䓬类小。
褪黑素 (Melatonin, MT) 褪黑素是松果体分泌的主要激素，化学名称为N‑乙酰‑5‑甲氧色胺。近年来的研究已经证实，MT对机体有广泛的影响，包括对生物节律、神经内分泌和应激反应的调节，抑制肾上腺、性腺及甲状腺的分泌，抗炎、镇痛、镇静、催眠作用等。新近的研究还表明，MT具有抗氧化、清除自由基的作用，因此提出外源性给予MT可用于抗衰老和治疗老年相关性疾病。正常人服用MT后，入睡时间缩短，睡眠质量改善，睡眠中觉醒次数显著减少，而且睡眠结构调整，浅睡阶段缩短，深睡阶段延长，次日清晨唤醒阈值下降。MT的最理想临床适应证是睡眠节律障碍，包括睡眠时相滞后、时差反常、夜班作业或越洋旅行引起的睡眠障碍、盲人及脑损伤者的睡眠障碍。尽管对MT的生物学和药理学研究备受重视，但对MT催眠作用的机制目前尚不清楚。 根据已有的临床资料，MT的不良反应少见。但MT主要用于成年和老年失眠者，不宜用于未成年人的催眠。