第七节 解热镇痛抗炎药与抗痛风药
第七节 解热镇痛抗炎药与抗痛风药
解热镇痛抗炎药亦称非甾体抗炎药（non‑steroidal anti‑inflammatory drugs，NSAIDs），是一类具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作用的药物。
一、 概述
前列腺素（PG）是不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节。其作用有：① 可提高体温调定点，使体温升高；② 具有致痛作用并提高痛觉神经末梢对其他致痛物质的敏感性；③ 参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。
解热镇痛抗炎药物的化学结构各异，但作用相似，都可抑制体内前列腺素合成酶（环氧酶，COX），使前列腺素（PG）合成减少，发挥解热作用、镇痛作用、抗炎和抗风湿等作用。
1. 解热作用 发热是由于病原体及其毒素或组织损伤、炎症、抗原抗体反应、恶性肿瘤等刺激机体，产生并释放内热原，从而刺激下丘脑体温调节中枢，使该处的 PG 尤其是 PGE2 合成与释放增多，使下丘脑的温热感受神经元的阈值升高，体温调定点提高，使产热增加，散热减少，体温升高。
解热镇痛药可抑制 PG 合成酶（环氧酶），减少 PG 合成，使异常升高的体温调定点恢复至正常水平，通过增加散热过程产生达到解热作用。本类药物能使发热者的体温降低，而对正常体温几无影响。只是对症治疗，应着重对因治疗。
2. 镇痛作用 解热镇痛药有中等程度的镇痛作用，对慢性钝痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛及月经痛等均有较好的镇痛效果，而对创伤性剧痛和内脏平滑肌绞痛无效或效差。长期应用一般不产生耐受性和依赖性。
解热镇痛抗炎药的镇痛作用部位主要在外周。抑制炎症部位 PG 合成，对慢性钝痛有较好的止痛效果。
3. 抗炎和抗风湿作用 绝大多数解热镇痛抗炎药（除苯胺类外）能缓解炎症反应，使炎症的红、肿、热、痛减轻，明显地控制风湿及类风湿的症状。但不能根除病因阻止病程的发展或并发症的出现，仅有对症治疗作用。
二、 常用解热镇痛抗炎药
阿司匹林（Aspirin）
【体内过程】 阿司匹林口服后，小部分在胃、大部分在小肠内吸收，1~2 小时血药浓度达峰值。吸收后，很快水解成水杨酸并以盐的形式迅速分布至全身。水杨酸盐与血浆蛋白结合率约 80%~90%。主要经肝脏代谢，代谢物自肾脏排泄，少部分以水杨酸盐形式排出。碱化尿液可减少肾小管的再吸收，加速排泄。
【药理作用及临床应用】
1. 解热镇痛 阿司匹林有较强的解热镇痛作用，常用于感冒发热及头痛、牙痛、神经痛、月经痛和术后创口痛等慢性钝痛。
2. 抗炎抗风湿 较大剂量（成人每日 3~5g）治疗急性风湿热，疗效迅速而确实；对类风湿性关节炎可使关节炎症消退，疼痛减轻，可作为首选药；也可用于骨性关节炎、强直性脊柱炎、幼年性关节炎等。
3. 抑制血小板聚集 小剂量阿司匹林即可抑制 PG 合成酶，而减少血小板中的血栓素 A2（TXA2）的生成，有抗血小板聚集及抗血栓形成的作用。临床常采用小剂量阿司匹林（75~150mg/d）防治冠状动脉血栓形成和脑血栓，治疗缺血性心脏病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率；也可使一过性脑缺血发作患者中风率降低。
4. 其他 阿司匹林可预防老年痴呆病；还可治疗川崎病、放射诱发的腹泻、驱除胆道蛔虫等。
【不良反应及注意事项】 本药长期大量用于抗风湿治疗则不良反应较多。
1. 胃肠道反应 口服对胃黏膜有直接刺激作用，引起上腹部不适、恶心、呕吐。较大剂量或长期应用可诱发胃溃疡甚至不易察觉的胃出血，这可能与其抑制胃黏膜 PG 合成有关。溃疡患者应慎用或禁用。
2. 凝血障碍 一般剂量抑制血小板聚集；长期应用还可抑制凝血酶原的形成，从而导致出血时间和凝血时间延长，易引起出血。可用维生素 K 防治。严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素 K 缺乏和血友病患者禁用。术前一周也应禁用。
3. 水杨酸反应 剂量过大（5g/天）可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力和听力减退，严重者出现高热、精神错乱甚至昏迷、惊厥，总称为水杨酸反应。一旦出现应立即停药，加服或静脉滴注碳酸氢钠，碱化尿液以加速药物排出。
4. 过敏反应 偶见皮疹、荨麻诊、血管神经性水肿和过敏性休克。有些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热镇痛类药物后可诱发支气管哮喘，称“阿司匹林哮喘”。故哮喘患者禁用。
5. 瑞氏综合征（Reye’s syndrome） 病毒感染伴有发热的儿童和青年，服用阿司匹林后偶致瑞氏综合征，表现为肝损害和脑病，可致死。故水痘或流行性感冒等病毒感染者应慎用。
对乙酰氨基酚（Acetaminophen）
对乙酰氨基酚又名扑热息痛。口服易吸收，达峰时间为 0.5~1 小时，主要在肝脏代谢。抑制中枢 PG 合成作用与阿司匹林相似，而抑制外周 PG 合成的作用弱，故解热镇痛作用强，抗炎抗风湿作用很弱。临床用于感冒发热、神经痛、肌肉痛及阿司匹林不能耐受或过敏的患者。本药在治疗量时不良反应较少，对胃刺激性小，但长期或大剂量应用可致肝、肾损害。肝、肾疾病患者慎用。
布洛芬（Ibuprofen）
布洛芬又名异丁苯丙酸。口服吸收快且完全，1~2 小时血药浓度可达峰值，t½ 约 2 小时，血浆蛋白结合率为 99%。本药可缓慢透过滑膜腔，血浆浓度降低后关节腔内仍保留较高浓度。有较强的抗炎抗风湿和解热镇痛作用，适用于治疗风湿和类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎等；对轻、中度的疼痛如三叉神经痛、头痛、牙痛、手术后和创伤性疼痛也有较好的疗效；对成人和儿童的发热有解热作用。胃肠道不良反应较阿司匹林轻，患者较易耐受。但长期服用仍应注意胃肠溃疡和出血。
同类药物还有非诺洛芬（Fenoprofen）、芬布芬（Fenbugen ）、氟比诺芬（Flurbiprofen）、酮洛芬（Ketoprofen）、洛索洛芬（Loxoprofen）等，作用与临床应用均相似。
萘普生（Naproxen）
萘普生疗效与布洛芬相似，适用于缓解各种轻、中度的疼痛，也适用于治疗风湿和类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎等疾病。其胃肠道和神经系统的不良反应发生率较阿司匹林低。
甲芬那酸（Mefenamic Acid）、氯芬那酸（Clofenamic Acid）
本类药物属于邻氨苯甲酸衍生物，均可抑制 PG 合成酶，具有解热、镇痛和抗炎抗风湿作用。主要用于风湿性和类风湿性关节炎。但与其他解热镇痛药相比，并无明显优点。不良反应多而严重，主要有头痛、眩晕及嗜睡；恶心、腹泻、并可加剧胃溃疡及出血；可致皮疹和溶血性贫血。用药不可超过 1 周。氯芬那酸不良反应较少，常见头晕、头痛。
吲哚美辛（Indomethacin）
吲哚美辛又名消炎痛，为人工合成的吲哚衍生物，是最强的 PG 合成酶抑制剂之一。有显著的抗炎抗风湿和解热作用，其抗急性风湿性及类风湿性关节炎作用与保泰松相似。由于本药不良反应多，故主要用于不适于应用阿司匹林的强直性关节炎、骨关节炎及风湿性关节炎，对急性痛风性关节炎也有效，还可用于癌性发热及其他不易控制的发热。本药不良反应较多见，发生率 35%~50%，约 20% 患者因不能耐受而被迫停药。主要有 ① 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、诱发或加重溃疡，严重者发生出血及穿孔。② 中枢神经系统症状：25%~50% 患者可发生头痛、眩晕；偶见精神失常等。③ 造血系统反应：可引起粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血等。④ 过敏反应：常见皮疹，严重者哮喘。“阿司匹林哮喘”者禁用。
吡罗康（Piroxicam）、美洛昔康（Meloxican）
吡罗昔康和美洛昔康均为苯并噻嗪类非甾体抗炎药。吡罗昔康对 PG 合成酶有强大的抑制作用，适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎及急性痛风等。主要特点为用药剂量小、作用持续时间长（t½ 为 36~45 小时），每日给药 1 次即可。不良反应较少，但每日剂量超过 20mg 时，胃溃疡和出血发生率明显上升；也可见头晕、耳鸣、头痛、皮疹等反应。
美洛昔康对 COX‑2 具有一定的选择性作用，因而其抗炎作用强而胃肠道不良反应发生率较低，但剂量过大或长期服用也可致消化道溃疡和出血，应注意。
尼美舒利（Nimesulide）
尼美舒利为高选择性 COX‑2 抑制药，具有很强的解热、镇痛和抗炎作用。口服解热作用比对乙酰氨基酚强 200 倍；镇痛作用比阿司匹林强 24 倍。此外，还具有抗过敏作用和抗血小板聚集作用等。临床用于类风湿性关节炎、骨关节炎、术后或创伤后疼痛、上呼吸道感染引起的发热等。不良反应发生率低，但可致肝炎和肝损害，应注意。阿司匹林等其他解热镇痛药过敏者禁用。
塞来昔布（Celecoxib）
本药对 COX‑2 选择性高于 COX‑1 约 375 倍，治疗剂量下对 COX‑1 无明显影响。临床用于急、慢性骨性关节炎和类风湿关节炎。临床使用昔布类药物时，应遵循最小有效量和最短疗程的原则，一般不推荐作为 NSAIDs 的首选药。常见不良反应为上腹疼痛、腹泻与消化不良。本药消化性溃疡发生率显著低于传统的 NSAIDs，也抑制肾脏 PG 合成，可诱发高血压和水肿。
三、 解热镇痛抗炎药的应用
应用解热镇痛药属于对症治疗，并不能解除疾病的致病原因，由于用药后改变体温，可掩盖病情，影响疾病的诊断，对此应予以重视。本类药物还具有中等程度的镇痛作用，对慢性钝痛如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛及月经痛等有较好的镇痛效果，它只对疼痛的症状有治疗作用，不能解除疼痛的致病原因，也不能防止疾病的发展和预防合并症的发生，故不宜长期服用。
解热镇痛药常与组胺拮抗剂、中枢镇静药、镇咳药、抗病毒药等组成复方制剂，用于感冒的对症治疗。市场上常见的感冒用药的复方制剂，见表 2‑5。
| 通用名 | 商品名 | 规格 |
|---|---|---|
| 阿司匹林咀嚼片 | 拜阿司匹林咀嚼片 | 0.5g/片 |
| 乙酰水杨酸泡腾片 | 巴米尔 | 0.1g/片、0.3g/片、0.5g/片 |
| 乙酰水杨酸钙-脲散 | 素客同、速克痛 | 600mg/片 |
| 对乙酰氨基酚片 | 泰诺林 | 100mg/片、30mg/片、500mg/片 |
| 对乙酰氨基酚薄膜衣片 | 必理通、百服宁 | 160mg/片、500mg/片 |
| 布洛芬缓释胶囊 | 芬必得、缓士芬 | 300mg/片 |
| 复方伪麻黄碱缓释胶囊 | 新康泰克 | 每粒含伪麻黄碱 90mg，氯苯那敏 4mg |
| 酚麻美敏片 | 泰诺、新帕尔克 | 每片含对乙酰氨基酚 325mg，伪麻黄碱 30mg，右美沙芬 15mg，马来酸氯苯那敏 2mg |
| 美息伪麻片 | 白加黑（日片）白加黑（夜片） | 每片含对乙酰氨基树脂基酚 500mg 或 325mg，伪麻黄碱 30mg，右美沙芬 15mg，盐酸苯海拉明 25mg |
| 双芬伪麻片 | 日夜百服宁-日用片、日夜百服宁-夜用片 | 成分同美息伪麻片，夜片改用马来酸氯苯那敏 2mg |
| 苯酚伪麻片 | 达诺-日片、达诺-夜片 | 每片含对乙酰氨基酚 325mg，伪麻黄碱 30mg，右美沙芬 30mg，夜片加有苯海拉明 10mg |
| 复方氨基树脂酚烷胺胶囊、片剂、颗粒剂 | 快克、新速效感冒、感康 | 含对乙酰氨基酚，金刚烷胺，人工牛黄，咖啡因，氯苯那敏 |
| 复方氨酚葡锌片 | 康必得 | 含对乙酰氨基酚 150mg，葡萄糖酸锌 35mg，二氧丙嗪 0.5mg，板蓝根浸膏 125g |
表2-5 市场上常见的感冒用药的复方制剂 注:在上述复方制剂中：①解热镇痛药:阿司匹林、对乙酰氨基酚、贝诺酯、蔡普生、布洛芬(双氯芬酸、吲哚美辛只供外用)；②止鼻塞流涕药：伪麻黄碱；③抗组胺药：马来酸氯苯那敏、盐酸异丙嗪、苯海拉明；④止咳祛痰药：氢溴酸、右美沙芬、愈创木酚甘油醚、二氧丙嗪；⑤抗病毒药：金刚烷胺；⑥中药：板蓝根、人工牛黄。
四、 抗痛风药
痛风是因血尿酸增高及尿酸盐结晶在关节和组织沉积而引起的一组综合征，它包括关节炎、痛风石、泌尿道尿酸性结石及痛风性肾病等。抗痛风药分为控制急性关节炎症状和抗尿酸血症两大类药物。其中控制痛风性关节炎症状的药物有非甾体抗炎药、糖皮质激素和秋水仙碱；抗尿酸血症的药物包括别嘌醇、苯溴马隆和丙磺舒等。
别嘌醇（Allopurinol）
别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少了尿酸的生成。使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风患者组织内的尿酸结晶重新溶解。可用于：① 原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多而引起的高尿酸血症；② 反复发作或慢性痛风者；③ 痛风石；④ 尿酸性肾结石和（或）尿酸性肾病；⑤ 有肾功能不全的高尿酸血症。
本药可产生皮疹、胃肠道反应等不良反应。出现白细胞减少、血小板减少、贫血或骨髓抑制，应考虑停药。
丙磺舒（Probenecid）
丙磺舒又名羧苯磺胺（benemid）。口服吸收完全，血浆蛋白结合率 85%~95%；大部分通过肾近曲小管主动分泌而排泄，因脂溶性大，易被再吸收，故排泄较慢。本药竞争性抑制肾小管对有机酸的转运，抑制肾小管对尿酸的再吸收，增加尿酸排泄，可用于治疗慢性痛风。因无镇痛及消炎作用，故不适用于急性痛风。不良反应偶见胃肠道反应、过敏性皮疹，肾功能不全者慎用。
苯溴马隆（Benzbromarone）
苯溴马隆属苯骈呋喃衍生物，为促尿酸排泄药，作用机制主要是通过抑制肾小管对尿酸的重吸收，从而降低血中尿酸浓度。用于原发性高尿酸血症，痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等。适用于肾脏、肝脏疾病或功能不足的患者长期应用。有时会出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、胃内饱胀感和腹泻等现象。
秋水仙碱（Colchicine）
秋水仙碱通过：① 抑制中性白细胞的趋化、黏附和吞噬作用；② 抑制磷脂酶 A2，减少单核细胞和中性白细胞释放前列腺素和白三烯；③ 抑制局部细胞产生白介素‑6 等，从而达到控制关节局部的疼痛、肿胀及炎症反应。主要用于治疗痛风性关节炎的急性发作，预防复发性痛风性关节炎的急性发作。
重点小结
镇静催眠药包括苯二氮草类、巴比妥类及其他类药物。目前比较常用的是苯二氮草类，可产生抗焦虑、镇静催眠、抗癫痫抗惊厥、中枢性肌肉松弛作用，主要用于焦虑症、失眠和破伤风、子痫、小儿高热惊厥以及药物中毒引起惊厥的辅助治疗。巴比妥类主要用于抗惊厥和癫痫大发作、癫痫持续状态。其他药物如扎来普隆、佐匹克隆、吡唑坦等也用于失眠的治疗。
抗癫痫药苯妥英钠对癫痫大发作、单纯部分性发作疗效最佳，对三叉神经痛和心律失常也有效；卡马西平是一种安全、有效的抗癫痫药，对精神运动性发作、三叉神经痛和舌咽神经痛的疗效较好；丙戊酸钠是广谱抗癫痫药，对多种癫痫有对抗作用，用于混合型癫痫及肌阵挛发作的治疗，但可引起肝功能异常；乙琥胺常作为小发作的首选药，对其他类型癫痫无效；地西泮静脉注射是控制癫痫持续状态的首选药。苯巴比妥、扑米酮、氯硝西泮、拉莫三嗪、托吡酯均有抗癫痫作用。硫酸镁的特点是不同给药途径作用性质不同，外用消肿，口服导泻利胆，注射降压、抗惊厥和中枢抑制。
抗帕金森病药包括中枢拟多巴胺类药（左旋多巴、卡比多巴、司来吉兰、恩他卡朋、金刚烷胺、溴隐亭）和中枢抗胆碱药（苯海索、苯扎托品）两类。通过增强中枢多巴胺能神经功能或降低中枢胆碱能神经功能控制或缓解症状。
抗精神失常药氯丙嗪对中枢神经系统产生镇静安定、抗精神病、镇吐、影响体温调节等作用，可用于精神病、呕吐、人工冬眠和低温麻醉等，但对晕动病所致的呕吐无效。主要不良反应为锥体外系反应。抗躁狂症的药主要有碳酸锂。抗抑郁症药有丙米嗪、阿米替林、地昔帕明、马普替林、文拉法辛、氟西汀、帕罗西汀、吗氯贝胺等。
镇痛药包括阿片生物碱类(吗啡)、人工合成镇痛药(哌替啶)和其他镇痛药，可产生镇痛镇静、呼吸抑制、镇咳等作用，其作用强大，可用于各种原因引起的剧烈疼痛。但连续使用可产生耐受性和成瘾性，属“麻醉药品”管理范畴。
解热镇痛抗炎药有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作用。阿司匹林有解热镇痛、抗炎抗风湿和抗血小板聚集作用，临床用于感冒发热与慢性钝痛、类风湿性关节炎的治疗，也用于防治冠状动脉血栓形成和脑血栓。同类药物还有对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、甲芬那酸、氯芬那酸、吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、尼美舒利等。其中，对乙酰氨基酚抗炎抗风湿作用很弱，目前常与组胺拮抗剂、中枢镇静药、镇咳药、抗病毒药等组成复方制剂，广泛用于感冒的对症治疗。