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第三节 抗帕金森病药

第三节 抗帕金森病药

帕金森病(Parkinson's disease, PD)又称震颤麻痹，是由多种原因引起的慢性进行性中枢神经组织退行性变性疾病。常见症状为静止性震颤、共济失调、运动迟缓(困难)、肌肉强直等。若由脑动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物(抗精神病药、氰化物、CO、Mn)中毒等病因所致，出现类似帕金森病的症状，则称为帕金森综合征(Parkinsonism)。帕金森病主要病变在锥体外系黑质‑纹状体神经通路，在纹状体和黑质水平，胆碱能和多巴胺能神经系统间的平衡对于锥体外系控制运动功能至关重要。已知黑质中多巴胺能神经元发出上行性纤维到纹状体(尾核及壳核)，与纹状体神经元形成突触，释放多巴胺(DA)递质，最终对脊髓前角运动神经元起抑制作用(抑制性递质)；纹状体内有乙酰胆碱能神经元释放乙酰胆碱递质(ACh)，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用(兴奋性递质)。正常时两种递质相互拮抗，处于平衡状态，共同作用于脊髓前角运动神经元，参与运动功能调节。帕金森病是由于黑质中多巴胺神经元变性，数目减少，多巴胺能神经功能低下而胆碱能神经功能相对亢进，从而产生肌张力增高等一系列临床症状。

抗帕金森病药可分为中枢拟多巴胺类药和中枢抗胆碱药两类。通过增强中枢多巴胺能神经功能或降低中枢胆碱能神经功能控制或缓解症状，改变患者的预后，减少并发症，提高生活质量和延长寿命，但不能根治。

一、拟多巴胺类药

本类药物按其作用机制可分为四类：①多巴胺前体药物(左旋多巴)；②左旋多巴增效药(外周脱羧酶抑制药卡比多巴、单胺氧化酶B抑制药司来吉兰、儿茶酚氧位甲基转移酶抑制药硝替卡朋)；③促多巴胺释放药(金刚烷胺)；④多巴胺受体激动药(溴隐亭)等。

(一) 多巴胺前体药

左旋多巴 (Levodopa, L‑Dopa) 左旋多巴为DA的前体。

【体内过程】 口服吸收迅速，但绝大部分(95%以上)在肝和胃肠黏膜被外周L‑芳香氨基酸脱羧酶(多巴脱羧酶)脱羧，转变成DA，后者不易透过血脑屏障，在外周引起不良反应；仅有少量(约1%)进入中枢神经系统，在脑内脱羧转变为DA，发挥中枢作用，因此显效较慢。若同时服用外周多巴脱羧酶抑制药，可使进入中枢的L‑Dopa增多，提高疗效，减轻外周不良反应。其代谢产物经肾脏排泄。

【药理作用及临床应用】

  1. 治疗帕金森病 左旋多巴进入中枢，在中枢L‑芳香氨基酸脱羧酶作用下转变为DA，补充纹状体中的DA递质，使DA和ACh两种递质重新达到平衡，改善PD患者症状。不论年龄、性别和病程长短，均可获得疗效。临床上，随着病情的发展，左旋多巴的疗效逐渐降低，提示其作用至少部分依赖于多巴胺能神经元功能的存在(图2‑2)。 目前，左旋多巴仍是治疗帕金森病的一线药物。用药早期，约80%的患者症状明显改善。作用特点是：①其治疗效果与黑质‑纹状体的病理损伤程度相关，对重症以及年老体弱者治疗效果较差，对轻症以及较年轻者治疗效果好；②对运动困难和肌肉僵直的疗效好，对肌肉震颤的疗效较差，对吞咽困难及认知减退的无效；③起效慢，用药23周才出现体征改善，16个月后的疗效最佳。服用左旋多巴可提高PD患者生活质量，延长患者寿命。但是，随着用药时间的延长，左旋多巴的疗效逐渐下降，3~5年后疗效已不显著；④左旋多巴对于其他原因引起的帕金森综合征也有一定的疗效，但是对于阻断多巴胺受体的抗精神病药(如噻嗪类)引起的锥体外系不良反应无效。

  2. 治疗肝性脑病 进入脑中的左旋多巴可以合成去甲肾上腺素，使中枢神经功能恢复，从而可暂时使肝昏迷患者意识苏醒。但不能改善肝功能，故不能根治。

2-2

图2-2 左旋多巴作用机制示意图

【不良反应及注意事项】 本药不良反应多与左旋多巴转变为多巴胺有关。

  1. 胃肠道反应 约80%患者治疗初期有恶心、呕吐、食欲减退等，与DA刺激延髓催吐化学感受区有关，多巴胺受体阻断药多潘立酮可减轻上述症状。偶见溃疡、出血或穿孔。
  2. 心血管反应 约30%患者治疗初期出现轻度直立性低血压，可能与外周组织中多巴胺过多从而诱发血管扩张或者去甲肾上腺素的释放减少有关，严格控制药量可尽量避免。老年患者亦可引起心律失常，与DA对心脏β受体的激动作用有关，冠心病患者禁用。
  3. 长期反应 (1) 运动过多症(不自主异常运动) 为长期用药所引起的不随意运动，多见于面部肌群抽动，高龄患者可出现口‑舌‑颊三联征(张口、伸舌、咬牙)、皱眉和头颈扭动等；而年轻患者会出现舞蹈样异常的运动。服药两年以上的患者此症状发生率可高达90%。 (2) 症状波动及“开‑关现象”(on‑off response) 服药35年，有40%80%患者出现症状快速波动，重者出现“开‑关现象”，即患者突然多动或活动正常(开)，而后又出现全身性或肌肉强直性运动不能(关)，两种现象可交替出现，严重妨碍患者正常活动。用药疗程长、发生率高，适当减少用量可减轻此不良反应。 (3) 精神障碍 可见失眠、焦虑、噩梦、躁狂、幻觉、妄想或抑郁等，需减量或停药，精神病患者慎用。此反应可能与DA作用于边缘系统有关，应用中脑‑边缘系统DA受体选择性阻断药氯氮平可对抗该不良反应。

注意事项：①维生素B₆为多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周脱羧酶活性，产生外周不良反应；②抗精神病药能阻断中枢多巴胺受体，故能拮抗左旋多巴的中枢作用；③利舍平能耗竭中枢多巴胺，甚至引起帕金森综合征，使左旋多巴作用失效；④非选择性MAO抑制剂能抑制DA在外周的代谢，因而可增强 DA的外周不良反应，也能使NA堆积，引起血压升高，甚至发生高血压危象。

(二) 左旋多巴增效剂

  1. 外周多巴脱羧酶(氨基酸脱羧酶)抑制药

    卡比多巴 (Carbidopa, α‑甲基多巴肼、洛得新) 卡比多巴是较强的L‑芳香氨基酸脱羧酶抑制药，不易透过血脑屏障，故仅能抑制外周多巴脱羧酶的活性，使L‑Dopa在外周组织中脱羧减少，DA生成受阻，使较多的L‑Dopa到达黑质‑纹状体而发挥作用，从而提高左旋多巴的疗效。两药合用的优点如下：①减少左旋多巴剂量；②明显减轻或防止左旋多巴对心脏的毒性作用；③在治疗开始时能更快达到左旋多巴的有效治疗浓度。卡比多巴单独应用基本无药理作用，临床上将卡比多巴与L‑Dopa以1:10的剂量比例配伍，制成复方制剂称心宁美(sinemet)，现有控释制剂。

    苄丝肼 (Benserazide) 苄丝肼作用与卡比多巴相似，它与L‑Dopa按1:4剂量比例制成复方制剂为美多巴(Madopar)。

  2. 选择性单胺氧化酶B(MAO‑B)抑制药

    司来吉兰 (Selegiline) 司来吉兰是选择性较高的MAO‑B抑制药，在脑内抑制纹状体中的DA代谢，使纹状体中DA增多，而对外周的MAO‑A影响很小，是治疗帕金森病的辅助药，与L‑Dopa合用可减少后者剂量和不良反应，使L‑Dopa的“开‑关现象”消失。不良反应少且较轻，主要有兴奋、失眠、幻觉及胃肠道不适。由于本药代谢物为苯丙胺及甲基苯丙胺，可致失眠、焦虑等精神症状，应避免晚间使用。本药必须严格控制剂量，大剂量(>10mg/天)亦可抑制MAO‑A，有可能引起高血压危象。亨廷顿病患者或家族遗传性震颤患者禁用，消化性溃疡者慎用。

  3. 儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制药

    恩他卡朋 (Entacapone) 恩他卡朋是一种选择性外周儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制药，不能通过血脑屏障，只抑制外周的COMT。本药能延长左旋多巴半衰期，稳定血药浓度，使更多的左旋多巴进入脑组织。恩他卡朋单独使用无效，常与左旋多巴合用，使左旋多巴的疗效趋于平稳。尤其适用于症状波动的患者，延长“开‑关反应”和“开”期的时间，明显缩短“关”期，提高患者生活质量。恩他卡朋与左旋多巴和卡比多巴的复方制剂为Stalevo。长期应用常见的不良反应为运动障碍、恶心、腹泻及尿液颜色加深等。

    托卡朋 (Tolcapone) 托卡朋为COMT抑制药，其药理作用与临床应用均同恩他卡朋，但托卡朋能通过血脑屏障，同时抑制外周和中枢COMT。但是由于偶可引起严重的肝脏损害，托卡朋已经撤出了欧洲市场，在我国和美国仍有使用。常见的不良反应有运动障碍、恶心、失眠、呕吐以及肝损伤，偶发直立性低血压，故忌与降压药合用。

(三) 促多巴胺释放药

金刚烷胺 (Amantadine) 金刚烷胺特点为见效快而维持时间短，用药数日即可获得最大效应，6~8周后逐渐减弱，而L‑Dopa起效慢，维持时间长，因此二者合用，有协同作用。作用机制主要是促进纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA递质、抑制DA的再摄取，使突触间隙中DA递质增高；还有较弱的中枢抗胆碱作用。

(四) 多巴胺受体激动药

溴隐亭 (Bromocriptine) 溴隐亭系麦角碱衍生物，口服吸收迅速，血药浓度个体差异大(5倍之多)，故剂量应个体化。主要在肝脏代谢，经胆汁排出。它能激动中枢不同部位的DA受体，对外周DA受体作用弱，小剂量首先选择性激动黑质‑纹状体通路的DA受体。临床主要用于治疗帕金森病，其特点为对L‑Dopa和复方制剂疗效不佳甚至无效(严重的黑质病变，缺乏多巴脱羧酶)或发生异常的不自主运动者，溴隐亭用后可使症状改善。因可激动结节‑漏斗部位DA受体，抑制催乳素和生长激素的释放，用于产后回乳、催乳素分泌过高引起的闭经及溢乳，也可治疗垂体瘤伴有的肢端肥大症。

普拉克索 (Pramipexole) 普拉克索是非麦角衍生物，与溴隐亭相比，患者的耐受性更好，胃肠道不良反应轻，不易引起“开‑关反应”和运动障碍。还可能通过其抗氧化作用和线粒体保护作用对PD患者发挥神经保护作用。普拉克索单独应用对早期PD症状有改善，尚可减轻PD患者的抑郁症状。与左旋多巴联合应用治疗重症PD，可降低左旋多巴的剂量和减轻症状波动现象。不良反应包括头晕、恶心、失眠和嗜睡等。

吡贝地尔 (Piribedil) 本药为多巴胺能激动剂，可兴奋脑内黑质纹状体及中脑皮质，中脑边缘系统通路多巴胺受体。对于外周循环，本药可增加股血管血流量，这一作用可能是由于抑制交感神经张力所致。 作为单一药物疗法或与左旋多巴合用治疗帕金森病，改善老年患者的病理性认知和感觉神经功能障碍，如注意力和(或)记忆力下降、眩晕等。也用于动脉病变的痛性症状(步行时痛性痉挛)、循环源性的眼科障碍。

二、中枢抗胆碱药

通过阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用，治疗帕金森病。传统胆碱受体阻断药阿托品、东莨菪碱抗帕金森病有效，但因外周抗胆碱不良反应大，一般不用，常用中枢性胆碱受体阻断药，如苯海索等。

苯海索 (Trihexyphenidyl) 苯海索又名安坦。外周抗胆碱作用弱，约为阿托品的1/10~⅓，对中枢胆碱受体有明显阻断作用，能阻断纹状体胆碱受体使增高的肌张力降低，临床主要用于不能耐受或禁用左旋多巴的患者。疗效不及左旋多巴，与之合用可提高疗效。其特点为：①对肌震颤疗效好，对流涎、多汗及情感抑郁也可使之好转，但对肌肉强直、运动困难效果差；②对抗精神病药引起的帕金森综合征有效。 不良反应与阿托品相似但较轻，闭角性青光眼、前列腺肥大者慎用。中枢神经系统不良反应有精神错乱、谵妄及幻觉等，因而应用受到了一定限制。久用突然停药，可使病情恶化。

苯扎托品 (Benzatropine) 苯扎托品又名苄托品。具有抗胆碱作用，同时还有抗组胺、局部麻醉和大脑皮质抑制作用。临床应用和不良反应同苯海索，老年患者对其敏感，用药时要谨慎，3岁以下小儿不能用本药。