第二节抗癫痫药和抗惊厥药

癫痫(epilepsy)是由脑组织局部病灶处神经元异常高频放电，并向周围扩散，导致大脑功能短暂失调的综合征。主要特征为慢性、突发性、反复性和短暂性的运动、感觉、意识或(和)精神障碍，发作时多伴有异常的脑电图(EEG)。临床分为原发性和继发性癫痫两种。前者与遗传等因素有一定关系；后者因脑部外伤、肿瘤、感染、发育异常、脑血管疾病或某种代谢异常引起。根据临床症状和脑电图的不同可将癫痫分为以下几种类型，见表2‑3。目前防治癫痫发作的主要方法是长期服用抗癫痫药物。抗癫痫药物作用方式有两种：①直接抑制病灶神经元的高频放电；②作用于病灶周围正常脑组织，防止病灶异常放电的扩散。多数抗癫痫药主要是通过后一种方式发挥作用。机制可能与增强脑内GABA功能、促进Cl⁻内流、降低神经细胞膜兴奋性有关；或与阻滞Na⁺、Ca²⁺等离子通道有关。

主要发作类型	临床发作特征	治疗药物
部分性发作
单纯部分性发作 (局限性发作)	一侧肢体或某肌群痉挛、抽搐、特定部位感觉异常，无意识障碍	苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥
复杂部分性发作 (精神运动性发作)	有意识障碍，发作时以精神症状为主，出现无意识的运动，如摇头、唇抽动等	卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠、扑米酮
全身性发作
强直-阵挛性发作 (大发作)	突然意识丧失，倒地，全身强直-阵挛性抽搐、面色青紫、口吐白沫，持续数分钟	苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠、苯巴比妥
失神性发作 (小发作)	多见于儿童，表现为短暂而突发的意识丧失、知觉丧失、动作和语言中断，不倒地，无抽搐，一般持续 5～30 秒后迅速恢复	氯硝西泮、乙琥胺、丙戊酸钠、拉莫三嗪
肌阵挛性发作	部分肌群短暂不自主抽动	丙戊酸钠、氯硝西泮
癫痫持续状态	通常指大发作持续状态，患者大发作频繁，间歇期甚短或无，持续昏迷	地西泮、劳拉西泮、苯妥英钠、苯巴比妥

表2-3 癫痫发作的类型及治疗药物

一、抗癫痫药

苯妥英钠 (Phenytoin sodium)

【体内过程】 口服吸收缓慢且不规则，连续服药6_{10天，才能达到有效血药浓度。因其呈强碱性(pH=10.4)刺激性大，故不宜肌内注射，可缓慢静脉注射。血浆蛋白结合率约90%，易通过血脑屏障，静脉注射几分钟内血浆和脑中药物浓度达到平衡。主要经肝脏代谢失活，由肾脏排泄，消除速率与血药浓度密切相关，血药浓度低于10μg/ml，按一级动力学消除，t}½~约20小时。由于苯妥英钠常用剂量的血浆浓度个体差异较大，且不同厂家制剂的生物利用度差别很大，故临床用药应注意剂量个体化。

【药理作用及临床应用】

抗癫痫 对癫痫大发作、单纯部分性发作疗效最佳，具有疗效高、无催眠作用等优点；其次是癫痫持续状态和精神运动性发作；对小发作和肌阵挛发作无效，有时甚至使小发作加重。临床上是治疗大发作和部分性发作的首选药。由于起效慢，故常先用苯巴比妥等作用较快的药物控制发作，在改用本药前，应逐步停用苯巴比妥，不宜长期合用。苯妥英钠对多种组织的可兴奋性细胞膜(神经元和心肌细胞膜等)均有膜稳定作用。主要通过阻断Na⁺、Ca²⁺通道使其兴奋性降低，且有明显的应用依赖性，即Na⁺、Ca²⁺通道开放愈频繁，其阻滞通道的作用越强，故能抑制异常高频放电的扩散，达到治疗作用，对正常低频放电的神经元无明显影响。
抗神经痛 苯妥英钠对三叉神经痛疗效好，对舌咽神经痛和坐骨神经痛也有一定疗效。此作用也与其稳定神经细胞膜有关。
抗心律失常 对强心苷中毒所致室性心律失常的疗效较好，为首选药。

【不良反应及注意事项】

局部刺激 苯妥英钠碱性较强，对胃肠道有刺激性，口服易引起食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等症状，宜饭后服用。静脉注射可发生静脉炎。长期应用引起齿龈增生，多见于儿童及青少年，发生率约20%，这与部分药物从唾液排出刺激胶原组织增生有关，轻者不影响继续用药，注意口腔卫生，防止齿龈炎，经常按摩齿龈可以减轻，一般停药3~6个月以上可自行消退。
神经系统反应 用量过大可引起急性中毒，导致小脑‑前庭系统功能失调，表现为眼球震颤、复视、共济失调等。严重者可出现语言障碍、精神错乱，甚至昏睡、昏迷等。
造血系统反应 长期应用可导致叶酸缺乏，发生巨幼红细胞性贫血，可能与本药抑制叶酸吸收和代谢有关，可用甲酰四氢叶酸治疗。
过敏反应 少数患者发生皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血、肝坏死。长期用药者应定期检查血常规和肝功能，如有异常，应及早停药。
骨骼系统 本药诱导肝药酶，加速维生素D代谢，长期应用可致低血钙症，儿童患者可发生佝偻病样改变，少数成年患者出现骨软化症，必要时应用维生素D预防。
其他偶见男性乳房增大、女性多毛症、淋巴结肿大等。早孕妇女服药后偶致畸胎，故孕妇禁用。久服骤停可使癫痫发作加剧，甚至诱发癫痫持续状态。磺胺类、水杨酸类、苯二氮䓬类和口服抗凝血药等与苯妥英钠竞争结合血浆蛋白结合部位，使后者游离型血药浓度增加；氯霉素、异烟肼等通过抑制肝药酶可提高苯妥英钠的血药浓度；而苯巴比妥和卡马西平等通过肝药酶诱导作用加速苯妥英钠的代谢，从而降低其血药浓度。肾脏疾病时苯妥英钠的蛋白结合率降低。该药物和甲状腺结合球蛋白有亲和力，可能影响甲状腺功能的检查结果，在使用苯妥英钠的患者中最可靠的甲状腺功能检查是检测TSH。

卡马西平 (Carbamazepine) 卡马西平又名酰胺咪嗪。

【体内过程】 口服吸收良好，2_{6小时血药浓度达高峰。经肝脏代谢生成的环氧化物仍有抗癫痫活性，其强度近似于卡马西平，进一步代谢后由肾脏排泄。单次给药血浆t}½_为3036小时。本药有肝药酶诱导作用，加速自身代谢，故长期用药后血浆t_½缩短为10~20小时。

【药理作用及临床应用】

抗癫痫 本药是一种安全、有效的抗癫痫药。对精神运动性发作疗效较好，至少⅔病例的发作可得到控制和改善；对大发作和单纯部分性发作有效，为首选药之一；对癫痫并发的精神症状(躁狂抑郁症)亦有效。其抗癫痫机制与苯妥英钠相似，治疗浓度尚能阻滞神经细胞膜Na⁺、Ca²⁺通道，稳定神经细胞膜，抑制癫痫病灶放电及扩散；亦可能与增强GABA功能有关。
抗神经痛 用于治疗三叉神经痛，对三叉神经痛和舌咽神经痛的疗效较苯妥英钠好。
抗躁狂抑郁 本药有较强的抗躁狂抑郁作用，对锂盐治疗无效的躁狂抑郁症有效。

【不良反应及注意事项】 常见不良反应有眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，也可有皮疹和心血管反应。一般多不严重，1周左右逐渐消退；大剂量可致甲状腺功能低下、房室传导阻滞；少见而严重的不良反应有骨髓抑制、肝损害和左心室衰竭等。

苯巴比妥 (Phenobarbital) 苯巴比妥又名鲁米那，是巴比妥类中有效的抗癫痫药。具有起效快(口服1~2日起效)、疗效好、价廉等优点。本药既能抑制病灶放电，又能抑制放电的扩散。临床对大发作及癫痫持续状态疗效较好；对精神运动性发作有一定疗效；对小发作疗效差。因其中枢抑制作用明显，均不作为首选药，控制癫痫持续状态时，临床更倾向于用戊巴比妥钠静脉注射。苯巴比妥较大剂量可出现嗜睡、精神萎靡、共济失调等不良反应，用药初期较明显，长期使用则产生耐受性。偶见巨幼红细胞性贫血、白细胞减少和血小板减少。此外，本药为肝药酶诱导剂，与其他药物联合应用时应注意调整剂量。

扑米酮 (Primidone) 扑米酮又名扑痫酮。化学结构和药理作用与苯巴比妥相似。本药与苯巴比妥相比无特殊优点，且价格贵，主要用于苯巴比妥和苯妥英钠不能控制的大发作，也可作为精神运动性发作的辅助药。常见不良反应有：①嗜睡；②用量过大时(血药浓度大于15μg/ml)约20%患者可出现眩晕、复视、共济失调、眼球震颤等小脑综合征；③偶见白细胞、血小板减少和巨幼红细胞性贫血等。

地西泮 (Diazepam) 地西泮静脉注射是控制癫痫持续状态的首选药，特点是快速有效、安全，但剂量过大，静脉注射速度过快也可引起呼吸抑制，宜缓慢注射(1mg/min)。

氯硝西泮 (Clonazepam) 氯硝西泮是抗癫痫谱较广的药物，对小发作疗效好，对肌阵挛性发作、不典型小发作也有较好的疗效，静脉注射还可用于癫痫持续状态，与其他药合用对局限性发作和大发作也有一定疗效。常见不良反应有嗜睡、共济失调、活动过多等行为异常。偶见复视、血小板减少及皮疹。

乙琥胺 (Ethosuximide) 乙琥胺属琥珀酰亚胺类。

【药理作用及临床应用】 对小发作虽疗效不如氯硝西泮、丙戊酸钠，但不良反应及耐受性的产生较少，故常作为防治小发作的首选药，对其他类型癫痫无效。目前认为丘脑在小发作时出现的3Hz异常放电起重要作用，而乙琥胺在治疗浓度时可抑制丘脑神经元低阈值T型Ca²⁺电流，从而抑制3Hz异常放电的发生。

【不良反应及注意事项】 常见不良反应有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振及恶心呕吐等。偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重者可发生再生障碍性贫血。

丙戊酸钠 (Sodium Valproate) 丙戊酸钠是广谱抗癫痫药。

【药理作用及临床应用】 对多种癫痫模型有对抗作用。对大发作疗效不如苯妥英钠和苯巴比妥，但对后两药无效者，用本药仍有效；对小发作疗效优于乙琥胺，但由于其肝损害，小发作仍多用乙琥胺，对不典型小发作的疗效不及氯硝西泮；对精神运动性发作的疗效近似于卡马西平。临床广泛用于混合型癫痫及肌阵挛发作的治疗。 作用机制：①通过抑制GABA氨基转移酶使脑内GABA积聚，通过增加谷氨酸脱羧酶活性使GABA生成增多，通过抑制突触前膜对GABA的再摄取，提高突触间隙GABA浓度；②类似于苯妥英钠，抑制电压敏感性Na⁺通道，稳定神经细胞膜；③类似于乙琥胺，抑制T型Ca²⁺电流。

【不良反应及注意事项】

胃肠道反应 恶心、呕吐及食欲不振等(发生率约16%)。
中枢神经系统 嗜睡、震颤、共济失调等，多与剂量过大有关。
肝损害 约40%的患者服药数日后出现无症状肝功能异常，并已有少数患者发生肝衰竭而致死的报道。
其他对胎儿有致畸作用，常见脊椎裂，应予以重视。

拉莫三嗪 (Lamotrigine)、托吡酯 (Topiramate) 拉莫三嗪和托吡酯为新型抗癫痫药，作用机制及特点同苯妥英钠。均可作为辅助药物治疗难治性癫痫。

抗癫痫药临床用药原则：原发性癫痫治疗需长期用药；继发性癫痫应去除病因，如脑囊虫病、脑瘤等，但残余病灶和术后疤痕形成仍可引起癫痫发作，亦需药物治疗。

合理选择药物 根据癫痫发作类型合理选药，见表2‑3。
治疗方案个体化 不同患者对药物反应的个体差异较大，所以治疗方案应个体化。初期单纯型癫痫一般选用一种有效药物，从小剂量开始，逐渐增量，直至产生最好疗效而不出现严重不良反应。症状控制后改为维持量治疗。若一种药物难于奏效或混合型癫痫患者，常需联合用药。
不可突然停药 治疗过程中不要随意更换药物，必须换药时应采用过渡方式，可在原药基础上加用新药，待后者发挥疗效后，再逐渐撤掉原药，否则可出现药物反跳，使发作加剧甚至诱发癫痫持续状态。
长期用药 癫痫症状完全控制后，也不可随意停药，至少应维持治疗2_{3年后方可在数月甚至1}2年内逐渐停药，以防反跳，有些患者需终身用药。长期用药时要定期进行肝功能和血常规检查。

二、抗惊厥药

惊厥是由疾病或药物等多种原因引起的中枢神经过度兴奋而致全身骨骼肌不自主地强直性收缩。多见于高热、子痫、破伤风、癫痫强直‑阵挛发作和中枢兴奋药中毒等。常用抗惊厥药有苯二氮䓬类、巴比妥类和水合氯醛等药物。此外，硫酸镁注射给药也有抗惊厥作用。

硫酸镁 (Magnesium Sulfate)

【药理作用及临床应用】 硫酸镁静脉或肌内注射可产生中枢抑制、抗惊厥和降压作用。Mg²⁺参与多种酶活性的调节，影响神经冲动传递和肌肉应激性维持。Mg²⁺与Ca²⁺化学性质相似，可以特异性地竞争Ca²⁺结合位点，拮抗Ca²⁺的作用，使运动神经末梢乙酰胆碱释放减少，骨骼肌松弛和血压下降。可用于各种惊厥，尤其对子痫有较好的作用。较高浓度Mg²⁺可直接扩张血管平滑肌、抑制心肌收缩力而引起血压下降，也可用于高血压危象的治疗。外用高渗溶液热敷可消炎消肿；口服吸收少，有导泻和利胆作用。

【不良反应及注意事项】 Mg²⁺浓度过高则可抑制延髓呼吸中枢和血管运动中枢，引起呼吸抑制、血压剧降、心脏停搏而导致死亡。腱反射消失常为呼吸停止的先兆，故在用药过程中应经常检查，以防用药过量。如用药不当引起急性Mg²⁺中毒时，应立即进行人工呼吸，缓慢静脉注射钙剂对抗。

第二节 抗癫痫药和抗惊厥药