第六节 镇痛药
第六节 镇痛药
镇痛药(analgesics)是一类主要作用于中枢神经系统，在不影响意识和其他感觉(触视、听觉)的情况下选择性地消除或缓解疼痛的药物。
实验证明，在体内存在有“抗痛系统”，它由脑啡肽神经元、脑啡肽及阿片受体共同组成。去极化或刺激脑啡肽神经通路可引起脑啡肽释放，并依赖于钙离子。在正常情况下约有20%~30%的阿片受体与脑啡肽结合，起着痛觉的调控作用，维持正常痛阈，发挥生理性止痛功能。镇痛药的作用是激动阿片受体，激活了脑内“抗痛系统”，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用。本类药物镇痛作用强大，多用于剧烈疼痛，但反复应用后易成瘾，一旦停药就会表现出戒断症状，故称本类药物为成瘾性镇痛药，属“麻醉药品”管理范畴，应根据国家颁布的《麻醉药品管理条例》，严格控制使用。
镇痛药分为三类：①阿片生物碱类镇痛药；②人工合成镇痛药；③其他镇痛药。
一、阿片生物碱类镇痛药
阿片(opium)为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物。含有20余种生物碱。根据化学结构可分为两类:一类是菲类生物碱，如吗啡和可待因，主要具有镇痛、镇咳等作用;另一类是异喹啉类生物碱，如罂粟碱等，具有松弛平滑肌，舒张血管等作用。
吗啡 (Morphine)
【体内过程】 口服可自胃肠道吸收，但生物利用度较低，故多采用注射给药。注射给药吸收较快，迅速分布于全身组织，仅少量可透过血脑屏障，但已足可发挥药理效应。作用持续4~6小时，主要在肝脏代谢，代谢产物经肾脏排泄，少量经乳腺排出，还可通过胎盘到达胎儿体内，故临产前和哺乳期妇女禁用。
【药理作用】
1. 对中枢神经系统作用
(1) 镇痛镇静作用 吗啡镇痛作用强大，对各种疼痛均有效，对慢性持续性钝痛的效果优于急性间断性锐痛，同时不影响意识和其他感觉。镇痛的同时可产生镇静作用，消除患者因疼痛引起的情绪反应，如焦虑、紧张等，若外界安静，患者易入睡。90%~95%的患者有欣快感，而欣快感是导致成瘾的基础。
吗啡的镇痛作用是通过激动脑内的阿片受体，抑制P物质(substance P，SP，是由11个氨基酸组成的神经肽类物质，在中枢作为神经递质，将痛觉冲动传入脑内)释放而产生的，见图2-3。吗啡作用于不同脑部位的阿片受体，产生的作用不同。吗啡与丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体结合，干扰痛觉冲动传人中枢引起镇痛作用;与边缘系统的阿片受体结合，可消除由疼痛伴有的情绪变化;和蓝斑核中的阿片受体结合则与产生欣快感有关。
图2-3 吗啡镇痛作用机制示意图
(2) 呼吸抑制作用 吗啡直接抑制呼吸中枢，小于镇痛剂量时就有明显作用，使呼吸频率、潮气量和每分钟呼吸量减少。随着剂量增加，呼吸抑制作用也加强，急性中毒时呼吸极度抑制，呼吸频率可降至每分钟3~4次，严重者可引起呼吸衰竭而死亡。
(3) 镇咳作用 此作用可能与吗啡作用于延脑孤束核的阿片受体，抑制咳嗽中枢有关。对各种剧烈咳嗽均有良好疗效。但吗啡易成瘾，故不作镇咳药用，只在肺外伤或肺出血等需立即止咳的情况下应用。
(4) 其他作用 吗啡可刺激延脑催吐化学感受区而引起恶心、呕吐;兴奋动眼神经缩瞳核引起缩瞳作用，中毒时瞳孔极度缩小呈针尖样，对吗啡中毒具有诊断意义。
2. 对消化道和其他平滑肌的作用 吗啡有止泻作用并可引起便秘。这是由于吗啡能提高胃肠道平滑肌及括约肌的张力，使蠕动减慢;抑制胃液、肠液、胰液及胆汁分泌;括约肌张力增加使食物通过消化道时间延长，水分充分吸收，肠内容物变硬、变干以及本药的中枢抑制作用，使排便反射减弱的缘故。
吗啡可使胆道平滑肌及胆道奥狄(oddi)括约肌痉挛性收缩，致使胆道压力升高，故胆绞痛患者不宜单用吗啡，应与解痉药阿托品合用。
吗啡还可使膀胱括约肌收缩，引起排尿困难;大剂量可收缩支气管平滑肌;可对抗催产素对子宫的兴奋作用，故可延长产程。
3. 对心血管系统的作用 吗啡扩张阻力血管及容量血管，引起体位性低血压。这是由于吗啡促组胺释放及抑制血管运动中枢所致。治疗量吗啡还可扩张脑血管而升高颅内压，这与吗啡抑制呼吸，使CO2在体内大量贮留从而扩张脑血管有关。脑外伤时应当禁用吗啡。
【临床应用】
1. 镇痛 一般用于其他镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、战伤、烧伤疼痛及晚期癌痛等。心肌梗死引起的疼痛在患者血压正常时亦可用吗啡止痛。吗啡的镇静与扩张血管作用也有利于消除患者的紧张情绪，减轻心脏负担。
2. 心源性哮喘 左心衰竭的患者可突然出现急性肺水肿而引起呼吸急促和窒息，称心源性哮喘。除采取吸氧和静脉注射速效强心苷外，静脉注射吗啡可产生良好效果。主要由于：①吗啡抑制呼吸中枢，降低呼吸中枢对CO2的敏感性，从而减弱反射性的呼吸过度兴奋；②吗啡扩张外周血管，降低心脏前、后负荷，有利于肺水肿的消除；③吗啡有镇静作用，可以消除患者的焦虑和恐惧不安情绪。但对伴有昏迷、休克、痰液过多的严重肺部疾患者禁用。
3. 止泻 可用于急、慢性腹泻以减轻症状。常用阿片酊或复方樟脑酊。若伴有细菌感染，应合用抗生素。
【不良反应及注意事项】
1. 一般反应 治疗量吗啡有头晕、嗜睡、恶心、呕吐、便秘、抑制呼吸及排尿困难等不良反应。
2. 耐受性和成瘾性 连续应用吗啡1~2周即可产生耐受性和成瘾性。一旦停药，即产生戒断症状，如烦躁不安、失眠、肌肉震颤、疼痛、呕吐、腹痛、腹泻、流泪、流涕、出汗、打呵欠、散瞳甚至虚脱。成瘾者意志消退、身体消瘦、精神萎靡，还会由于不择手段觅药对社会造成危害。
3. 急性中毒 过量的吗啡可致急性中毒。主要症状是昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小呈针尖状、发绀及血压下降，呼吸麻痹是致死的主要原因。抢救措施为:口服中毒者可用1:2000高锰酸钾溶液洗胃，同时立即人工呼吸、给氧，使用中枢兴奋药尼可刹米和阿片受体拮抗药纳络酮。
可待因(Codeine)
可待因又名甲基吗啡。口服易吸收，大部分在肝脏代谢，约10%脱甲基转变为吗啡。可待因镇痛作用为吗啡的1/12，可用于中等疼痛的镇痛。镇咳作用为吗啡的¼，是一个典型的中枢性镇咳药，其临床应用和不良反应，见第六章。
二、人工合成镇痛药
吗啡镇痛作用虽很强，但其依赖性及呼吸抑制等不良反应较严重，限制了它的广泛应用。目前临床常用的是比吗啡依赖性小的人工合成品，如哌替啶、阿法罗定、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛等。
哌替啶(Pethidine，度冷丁)
【体内过程】
口服易吸收，皮下或肌内注射吸收、起效快，血浆蛋白结合率64%~82%，血浆t½约3小时，大部分经肝脏代谢，随肾脏排泄。
【药理作用】
哌替啶能与阿片受体结合，产生与吗啡相似但较弱的药理作用。
1. 中枢神经系统 哌替啶镇痛作用较吗啡弱(为吗啡的1/10)，且作用维持时间较吗啡短(2~4小时);镇静作用明显;也具有呼吸抑制作用及兴奋延脑催吐化学感受区，引起恶心、呕吐的作用。久用亦可成瘾，但成瘾发生较慢，戒断症状持续时间短。与吗啡不同之处在于哌替啶无明显镇咳作用，也不引起缩瞳。
2. 心血管系统 治疗量哌替啶可引起体位性低血压和晕厥，这与其抑制血管运动中枢释放组胺及直接扩张血管有关。哌替啶也能升高颅内压。
3. 平滑肌 哌替啶对胃肠道平滑肌的作用类似吗啡，但较弱，持续时间也较短，无明显止泻和引起便秘作用。能引起胆道括约肌痉挛，提高胆道内压力，但较吗啡弱。治疗量对支气管平滑肌无明显影响，大剂量可引起收缩。无对抗催产素兴奋子宫的作用，故不延缓产程。
【临床应用】
1. 镇痛 哌替啶依赖性比吗啡小且产生较慢，临床上在镇痛方面几乎取代吗啡治疗各种剧烈疼痛，如创伤、烫伤、烧伤、晚期恶性肿瘤引起的疼痛及术后疼痛等。与阿托品合用，可用于内脏绞痛。
2. 麻醉前给药及“人工冬眠” 利用本药的镇静作用，术前给药可消除患者的恐惧、紧张情绪，并可减少麻醉药用量。哌替啶常与氯丙嗪、异丙嗪组成冬眠合剂，用于人工冬眠疗法，用于重症感染所致的持续高热不退或伴惊厥者，如中毒型细菌性痢疾、病毒性脑炎、化脓性脑膜炎等。
3. 心源性哮喘 作用原理与吗啡相同，可取代吗啡辅助治疗心源性哮喘。
【不良反应及注意事项】
治疗量哌替啶可引起眩晕、口干、恶心、呕吐、出汗、心动过速，有时也可引起体位性低血压。过量中毒可出现昏迷、呼吸深度抑制，还可引起类似阿托品的中毒症状，如瞳孔散大、心跳加速、兴奋、谵妄甚至惊厥。久用可产生耐受性和成瘾性，故应控制使用。禁忌证与吗啡相同。
曲马多 (Tramadol)
本药为非吗啡类中枢性强效镇痛药。虽可与吗啡受体结合，但亲和力很弱。作用强度为吗啡的⅓，镇痛强度相当于中到强效阿片类镇痛药，镇咳作用为可待因的½。临床广泛用于中度和严重急慢性疼痛及外科手术、手术后止痛，也用于诊断措施或治疗引起的疼痛。
阿法罗定(Alphaprodine)
本药特点是作用出现快，持续时间短。镇痛效力不如哌替啶，主要用于短时止痛。不良反应轻微，可出现短暂眩晕、无力、多汗等。本药亦能成瘾，故不宜长期应用。
美沙酮(Methadone)
本药口服吸收好，为强效镇痛药，镇痛效力与吗啡相等或稍强，其镇静、欣快、对胃肠道和胆道平滑肌及缩瞳等作用较吗啡弱。耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状较吗啡轻。适用于创伤或手术后疼痛，癌症剧痛，胆绞痛及其他原因引起的剧痛。口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣快感，也不出现戒断症状，因而也用于阿片、吗啡及海洛因成瘾者的脱毒治疗。因有呼吸抑制作用，对呼吸中枢功能不全者、婴儿和临产妇均禁用。
芬太尼(Fentanyl)
本药为强效镇痛药，等剂量作用强度为吗啡的100倍。作用出现快，维持时间短;呼吸抑制作用较吗啡轻。多用于外科、妇科手术后及术中的镇痛及各种剧痛;与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药用量。
不良反应与哌替啶相似。静注可引起肌强直，可给予纳络酮对抗。注射过快可导致呼吸抑制。成瘾性较小。
喷他佐辛(Pentazocine)
本药口服、注射吸收良好。口服1小时显效，维持45小时。肌内注射后1560分钟血药浓度达峰值。
本药是吗啡受体的部分激动剂，为一强效镇痛药，等剂量镇痛效力为吗啡的⅓，但较哌替啶强，作用可维持3~4天，镇咳作用较吗啡弱，呼吸抑制作用约为吗啡的½;可显著延长胃排空时间，但对胆道括约肌作用不明显。与吗啡不同之处是，大剂量可引起血压上升，心率加快，可能是由于镇痛新提高血浆中肾上腺素和去甲肾上腺素的含量所致。由于是吗啡受体的部分激动剂，可减弱吗啡的镇痛作用，并能加速吗啡成瘾者产生戒断症状。本药成瘾性很小，主要用于各种慢性剧痛。常见不良反应有恶心、出汗、眩晕。剂量大时可致血压上升，心率加快，呼吸抑制等。
二氢托啡(Dihydroetorphine)
本药是我国生产的强效镇痛药，其镇痛作用比吗啡强，用药量小(20~40ug/次)，镇痛作用短暂(仅2小时)。小剂量间断用药不易产生耐受性，大剂量持续用药则易出现耐受性和依赖性。主要用于止痛(如晚期癌症、外伤、术后等各种疼痛)，也可用于麻醉前用药、静脉复合麻醉等，还可用于阿片类药物成瘾患者的戒毒。
布桂嗪(Bucinnazine)
布桂嗪镇痛作用约为吗啡的⅓，一般注射后10分钟起效，持续3~6小时。本药对皮肤、黏膜及运动器官的疼痛有明显的镇痛作用，适用于偏头痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、关节痛、外伤性疼痛、痛经及癌肿疼痛。偶有恶心、头晕、困倦等不良反应，有一定的成瘾性，不可滥用。
【附】 吗啡受体拮抗药
纳络酮(Naloxone)
纳络酮的化学结构与吗啡相似，与脑内阿片受体的亲和力比吗啡和脑啡肽均大，可完全阻断吗啡与阿片受体的结合，但无内在活性，因此可竞争性对抗阿片类药物的作用，为阿片受体的拮抗剂。小剂量(0.40.8mg)肌内注射或静脉注射均能迅速拮抗吗啡的作用，12分钟后即能使吗啡中毒者呼吸频率增加，血压回升。
主要用于抢救吗啡类镇痛药的急性中毒，解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状，可使昏迷状态迅速改善。对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状，可用于吸毒成瘾者的诊断。
三、其他镇痛药
四氢帕马丁 (Tetrahydropalmatine)
四氢帕马丁是由罂粟科植物延胡索中提取的生物碱，为消旋体。其左旋体即为罗通定。
药用的罗通定是由防己科植物金不换的根提取得来或人工合成得到的。
四氢帕马丁具有显著的镇痛、镇静和催眠作用。镇痛作用较哌替啶弱，比解热镇痛药强，对慢性持续性钝痛效果较好。其作用机制可能与阻断脑内多巴胺受体以及促进脑啡肽和内啡肽释放有关。无成瘾性，毒性轻微，可部分代替吗啡类药物使用。临床主要用于胃肠及肝胆系统等内科疾病引起的钝痛、头痛、关节痛、月经痛等，也适用于因疼痛不能入睡的失眠患者。
罗通定(Rotundine)
镇痛和催眠作用较四氢帕马丁强。服药后15分钟起效，2小时作用消失。可用于镇痛，对外伤、骨折及术后疼痛有一定止痛作用，但对钝痛效果更好;也可用于失眠，特别是由于疼痛引起的失眠。不良反应轻微，偶见眩晕、乏力、恶心和锥体外系症状。
四、镇痛药的应用
疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴随恐惧、紧张、不安等情绪活动或心血管及呼吸方面的变化，甚至诱发休克而危及生命。因此，临床上适当使用镇痛药缓解剧痛并预防休克是必要的，在治疗疾病和创伤救护中有重要意义。目前可以镇痛的药物有：①中枢抑制性镇痛药，如吗啡、可待因、哌替啶、美沙酮、芬太尼、丁丙诺啡、布桂嗪、曲马多等，作用于中枢神经系统，有明显的镇痛效果，但此类药物多数反复应用容易产生耐受性和依赖性，属于“麻醉药品”管理范畴，不宜长期使用；②解热镇痛抗炎药，如阿司匹林、吲哚美辛、对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘普生等，通过抑制前列腺素的生成产生镇痛作用，具有中等程度的镇痛作用；③平滑肌解痉药，如阿托品、山莨菪碱、普鲁本辛、颠茄等，可解除平滑肌的痉挛缓解内脏绞痛。在实际应用的过程中，根据疼痛的性质和程度合理选用镇痛药，可单独使用，也可联合应用。
(一) 镇痛药的复方制剂
非甾体抗炎药与阿片类药物合用，可产生相加或协同的镇痛作用，制成复方制剂后可使单药剂量减少，达到镇痛作用加强、不良反应减少的目的。常用的制剂如下。可待因/双氯芬酸钠复方片(复方氯酚待因片):可待因15mg，双氯酚酸钠25mg。双氢可待因/对乙酰氨基酚复方片(复方双氢可待因片):双氢可待因10mg，对乙酰氨基酚500mg。
右丙氧酚/对乙酰氨基酚复方片(复方右丙氧酚片):右丙氧酚50mg，对乙酰氨基酚500mg。
可待因/对乙酰氨基酚复方片I号(氨酚待因I号):可待因8.4mg，对乙酰氨基酚300mg。
可待因//对乙酰氨基酚复方片I号(氨酚待因I号):可待因15mg，对乙酰氨基酚300mg。
对乙酰氨基酚/羟考酮复方片(复方羟考酮片):对乙酰氨基酚375mg或500mg，羟考酮5mg。
萘普生/可待因复方片(萘普待因片):萘普生150mg，可待因15mg。
曲马多/对乙酰氨基酚片:曲马多37.5mg或50mg，对乙酰氨基酚375mg。
(二) 癌症患者三级止痛阶梯治疗
癌症疼痛是一个世界性问题，癌症疼痛是癌症患者最常见且难以控制的症状，全世界全天大约有400万癌症患者遭受疼痛折磨。“癌症患者三级止痛阶梯治疗”方案是根据癌症患者疼痛的程度、性质和原因，选择适宜的镇痛药，提高患者的生存质量。
第一阶梯药物为解热镇痛药，如阿司匹林、吲哚美辛、对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘普生等。此类药物还可依镇痛需要做第二、三阶梯药物的辅助用药。由于此类药物多有胃肠道不良反应，且剂量增加毒性加重，用一段时间疼痛仍持续存在时应加用或改用第二阶梯药物。
第二阶梯药物为弱阿片类镇痛药，如可待因、布桂嗪、羟考酮、曲马多、右丙氧芬等，主要适用于第一阶梯用药后仍有疼痛的患者，可待因、右丙氧芬与解热镇痛抗炎药组成的复方制剂，如氨芬待因I号、氨酚待因II号、丙氧胺酚等可单独用于中度疼痛患者的止痛。
第三阶梯用药为强效阿片类镇痛药，如吗啡、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左马喃、美沙酮、芬太尼、丁丙诺啡等。这类药物主要适用于重度疼痛和应用第二阶梯药物后疼痛仍持续存在的患者。
三阶梯用药是镇痛药临床应用中应遵循的重要原则，它符合科学的合理用药基本要求。由于强调从非阿片类用起，逐渐升级，不仅增加了用药的选择机会，还能最大限度减少药物依赖的发生。